突变型p53在肿瘤中的新角色
p53基因（在人类中也称为TP53，在小鼠模型中对应Trp53）负责编码一种至关重要的肿瘤抑制蛋白——p53（TP53/TRP53），该蛋白作为一种多功能的转录因子，在细胞内发挥着广泛的调控作用，涵盖了细胞凋亡的启动、细胞代谢的适应性调整、细胞周期的精准停滞、细胞衰老的诱导以及DNA损伤修复等多个核心生物学过程。在细胞处于非应激状态时，p53蛋白的表达水平维持在一个相对较低的水平，这主要归功于E3泛素连接酶mouse double minute 2（在小鼠中简称MDM2，人类同源物称为HDM2）的活性，它能通过泛素化修饰p53，进而将其标记为蛋白酶体降解的底物。然而，当细胞遭遇DNA损伤、缺氧、营养匮乏或癌基因异常激活等应激条件时，MDM2的功能会受到抑制，或者p53本身会直接受到特定的修饰，这些变化共同促使p53蛋白得以稳定积累并激活其生物学功能。激活后的p53蛋白会以同源四聚体的高级结构形式，精准地结合到大约500个直接靶基因的启动子区域，诱导这些基因的表达，从而触发一系列细胞反应，包括细胞凋亡的启动、细胞周期的停滞、DNA损伤的修复以及其他关键的细胞调控过程。
尽管p53作为肿瘤抑制因子已得到广泛认同，但其抑制肿瘤发生的确切机制尚未完全明确。早期研究倾向于认为，p53主要通过诱导细胞凋亡来发挥其抗肿瘤作用。然而，随着研究的不断深入，人们逐渐认识到，p53所介导的多种其他细胞过程同样在肿瘤抑制中扮演着不可或缺的角色。本文旨在系统阐述p53所能诱导的主要细胞过程，并深入探讨这些过程如何协同抑制肿瘤的发生发展。
细胞凋亡
细胞凋亡，作为一种高度有序的程序性细胞死亡方式，对于胚胎的正常发育以及通过及时清除体内多余或潜在威胁的细胞（如受感染细胞或初期癌变细胞）以维持组织内环境的稳定，具有不可替代的重要作用。细胞凋亡主要通过两条既相互独立又相互交叉的途径来实施：一是内源性途径，亦称线粒体途径、应激反应途径或BCL-2调节途径，其执行依赖于BAX/BAK的参与；二是外源性途径，也称为死亡受体介导的途径。
内源性细胞凋亡的精细调控主要由BCL-2家族的一系列蛋白来承担。这一家族蛋白可细分为三大类别：（1）BH3-only亚群，包括如Bcl-2相互作用介导的细胞死亡蛋白（BIM）、p53直接上调的凋亡调控因子（PUMA）以及12-肉豆蔻酸-13-醋酸诱导的蛋白1（NOXA）等，它们作为凋亡程序的触发器，发挥着启动凋亡的关键作用；（2）促生存亚群，如BCL-2、BCL-XL和MCL-1等，它们则扮演着凋亡抑制者的角色，守护着细胞的生存；（3）BAX、BAK（以及BOK），作为凋亡的执行者，它们在正常情况下受到促生存BCL-2蛋白的严格抑制。
值得注意的是，PUMA和NOXA这两种BH3-only蛋白的编码基因已被证实为p53的直接靶点，而BIM的编码基因则可能通过间接方式受到p53的诱导。在特定的细胞应激情境下，p53的激活会促使PUMA、NOXA及BIM的表达量上升，这些蛋白进而通过抑制促生存的BCL-2家族成员，释放BAX和BAK的活性，从而启动凋亡。有研究表明，部分BH3-only蛋白还能直接激活BAX和BAK。一旦激活，BAX和BAK会聚合在一起，导致线粒体外膜的通透性增加（即MOMP现象，mitochondrial outer membrane permeabilisation），进而释放出细胞色素c和SMAC/DIABLO等促凋亡因子至细胞质中。细胞色素c随后与凋亡蛋白酶激活因子1（APAF-1）结合，构建成一个适配平台，激活起始型半胱氨酸蛋白酶caspase-9。紧接着，caspase-9会裂解并激活下游的效应型半胱氨酸蛋白酶（如caspase-3、-6和-7），引领细胞步入有序的解体过程。
另一方面，外源性细胞凋亡途径的启动则依赖于死亡受体（例如FAS）与其配体（如FASL）在细胞膜上的特异性结合。这一过程通过适配蛋白FADD的介入，激活起始型caspase-8。活化的caspase-8不仅能够直接裂解并激活下游的效应型半胱氨酸蛋白酶（如caspase-3、-6和-7），还能裂解BH3-only蛋白BID，进而与内源性凋亡途径协同作用，进一步增强效应型半胱氨酸蛋白酶的活化。
p53还通过上调一系列靶基因（如FAS、死亡受体5（DR5）、TNF受体相关蛋白4（TRAF4）以及SUSD6（亦称DRAGO、TMPS或KIAA0247））的表达，参与调控死亡受体介导的凋亡途径。有趣的是，缺乏FAS的细胞（如lpr突变小鼠来源的细胞）或整体缺失死亡受体凋亡能力的细胞（如FADD功能缺陷的细胞）在面对γ射线或DNA损伤药物诱导的p53活化时，展现出显著的凋亡抗性。这表明，p53对这些基因的上调可能增强了细胞对细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞的敏感性，因为这些免疫细胞能够表达死亡受体配体，从而触发凋亡。
p53诱导凋亡的能力最早在一项关于髓系白血病细胞系的研究中被揭示，该研究通过诱导表达野生型（WT）p53而观察到了这一现象。随后的基因敲除小鼠实验进一步证实，p53在DNA损伤（如γ射线和某些化疗药物，如依托泊苷或顺铂）诱导的凋亡过程中扮演着至关重要的角色。后续的研究还发现，缺乏p53靶基因（特别是编码促凋亡BH3-only蛋白PUMA和NOXA的基因）的细胞，在面对DNA损伤诱导剂时，其抗性与p53缺失的细胞相似。这些发现强烈提示，PUMA和NOXA的转录诱导是p53诱导凋亡的主要机制。