突变型p53在肿瘤中的新角色
靶向p53治疗肺癌
许多抗癌治疗手段通过诱导DNA损伤来杀灭肿瘤细胞，进而触发野生型p53所介导的细胞凋亡和/或细胞周期停滞/细胞衰老机制。然而，p53的缺失或突变可能导致多种肿瘤细胞对细胞毒性药物产生耐药性。有研究报告指出，突变p53蛋白通过上调NRF2（一种关键的转录因子）来削弱顺铂对NSCLC的细胞毒性效应，而NRF2已被证实有助于恶性细胞对多种抗癌药物产生耐药性。此外，临床观察显示，表达野生型p53的肺癌患者对基于顺铂的治疗反应较为良好，而突变p53表达的肺癌患者则反应较差。鉴于恶性细胞中p53途径缺陷的突变率较高，且突变p53蛋白仅在恶性组织中高表达，在正常组织中则缺失，因此，靶向突变p53本身被视为一种极具前景的策略，有望改善化疗和/或放疗耐药的肿瘤治疗效果。
为了探索靶向突变p53蛋白在肿瘤细胞中的治疗潜力，科研人员付出了大量努力。这些策略涵盖了通过蛋白酶体或自噬途径促进突变p53蛋白的降解、恢复突变p53蛋白的野生型功能、抑制突变p53与其发挥获得新功能（GOF）作用的蛋白质之间的相互作用，以及阻断突变p53可能激活的下游信号通路。然而，近期的研究却提供了令人深思的证据，表明去除突变p53蛋白对肿瘤的扩展、转移和抗癌药物反应并无显著影响。这意味着，任何旨在去除或调节突变p53蛋白的策略可能并无法产生预期的治疗效果。
尽管如此，科研人员还是开发出了许多化合物，旨在将突变p53蛋白转变为野生型p53构象，从而恢复其部分功能。例如，PhiKan083和PK7088通过稳定突变p53Y220C蛋白的结构，特异性地靶向该突变p53蛋白，进而增加具有野生型构象和活性的p53Y220C蛋白水平。其他针对各种突变p53蛋白的化合物还包括PRIMA-1及其甲基化衍生物APR-246、SCH29074和CP-31398，这些化合物据信能够通过促进突变p53蛋白的正确折叠，恢复野生型TP53的功能。在所有这些化合物中，APR-246已被证实能够有效诱导SCLC细胞系的凋亡。此外，APR-246与顺铂在NSCLC和SCLC细胞系中的联合治疗观察到了协同效应，这进一步彰显了其在临床治疗中的潜力。值得注意的是，尽管不同的突变及其相关的GOF效应可能导致治疗脆弱性的差异，但在肺癌小鼠模型中，恢复野生型p53功能在不同突变p53的肿瘤中表现出了相似的治疗效果，这些模型均实现了从突变p53向野生型p53的转变。然而，值得警惕的是，最近的研究揭示，APR-246并非通过直接靶向突变p53来杀灭恶性细胞，因为CRISPR介导的突变p53去除对该药物的敏感性并无影响，且这一结论适用于广泛的肿瘤细胞系。
恢复野生型p53功能有望通过增强肿瘤细胞对DNA损伤诱导剂的反应，从而改善肺癌患者对常规治疗的治疗效果。然而，小鼠模型的研究结果表明，靶向突变p53可能仅对晚期肺癌患者有益，因为突变p53蛋白仅在晚期肿瘤中得到充分激活。尽管如此，这些发现仍为我们提供了关于恢复野生型p53功能在肺癌治疗中的影响的宝贵见解，为未来的研究和治疗策略提供了重要的参考。
总结与未来展望
p53，作为关键的肿瘤抑制因子，扮演着守护细胞免受恶性转化的重要角色，它通过激活一系列细胞反应机制，如凋亡、细胞代谢适应、细胞周期停滞、细胞衰老以及DNA修复，来维护细胞的正常状态。然而，p53也是人类肿瘤中最常发生突变的基因，其突变状态往往与患者的不良预后紧密相关。尽管科研工作者已对p53进行了数十年的深入研究，但突变p53蛋白如何促进肿瘤的发生和持续扩展的确切机制仍是一个广受关注且亟待破解的课题。此外，突变p53与其他致癌驱动因子之间的复杂相互作用，以及共同突变对肺癌发展进程和治疗反应的具体影响，仍待进一步阐明。
肿瘤遗传工程小鼠模型（genetically engineered mouse models, GEMMs）的发展为我们深入探索p53突变肿瘤的生物学特性提供了有力工具。这些模型能够可靠地模拟人类致癌突变，使我们能够更精准地研究特定致癌驱动事件对肿瘤发生发展的影响。
尽管免疫治疗在肺癌治疗领域取得了显著突破，但突变p53表达的肺癌患者对免疫治疗的响应却相对有限，这凸显了开发新型治疗方法的迫切性，以期提高免疫治疗的疗效，为这类患者带来更多的治疗希望。同时，p53突变常常使肿瘤细胞对许多诱导DNA损伤的抗癌药物产生耐药性，因此，探索特异性靶向突变p53的策略对于改善这些患者的临床预后具有至关重要的意义。
值得一提的是，p53突变肺癌表现出高度的分子和临床异质性，这导致了患者间不同的临床预后。因此，深入鉴定不同p53突变蛋白的影响，对于提高突变p53在治疗反应中的预后和预测价值，以及为p53突变肺癌患者量身定制个性化治疗方案，具有举足轻重的意义。
综上所述，p53突变仍是理解肿瘤发生及其治疗过程中的一大难题。未来的研究需要聚焦于解决这些亟待破解的问题，进一步加深我们对野生型p53在肿瘤抑制中的多重功能的理解，同时深入剖析不同p53突变蛋白在肺癌中的具体影响，为肿瘤的精准治疗和患者预后改善提供新的思路和方法。