突变型p53在肿瘤中的新角色
有趣的是，表达突变型p53的肿瘤细胞对mTOR抑制的敏感性较高，相比之下，野生型p53的肿瘤细胞对mTOR抑制的敏感性则相对较低。这一发现进一步支持了p53在调节mTOR信号通路以抑制肿瘤发生过程中的重要性。综上所述，这些研究发现不仅揭示了p53在代谢调控和肿瘤预防中的关键作用，也提示我们这一领域的研究仍有许多未解之谜等待探索。
p53突变与肿瘤
p53基因的突变在约半数的人体肿瘤中扮演着关键角色，并且通常与较差的治疗反应及患者预后不佳紧密相关。那些携带Li-Fraumeni综合症个体，他们遗传了一个突变的p53等位基因和一个正常的野生型p53等位基因，面临着在35岁之前发展成肿瘤的约50%风险，且其终生患癌风险高达约90%。尽管已有超过2000种不同的p53基因突变在人体肿瘤中被记录，但值得注意的是，大多数突变集中发生在DNA结合区的六个热点氨基酸残基上，即R175、G245、R248、R249、R273和R282。尽管p53的其他结构域也发现了突变，但这些突变对肿瘤发生的确切影响尚待完全阐明。此外，为何特定热点突变在肿瘤中如此频发的选择机制仍是一个未解之谜。有趣的是，p53突变的频率在不同类型的肿瘤中存在显著差异，这可能由两种原因解释：一是特定突变因暴露于不同致癌因素而优先被富集；二是不同热点突变在不同组织中可能具有不同的致癌潜力。
突变型p53通过三种主要方式促进肿瘤的发展。
① 功能丧失（Loss of function, LOF）：突变导致p53正常介导的细胞过程受损，进而引发细胞周期停滞缺陷、凋亡逃避和基因组不稳定性。
② 显性负效应（Dominant negative effects, DNE）：这通常源于野生型p53与突变型p53蛋白形成的混合四聚体。这种混合四聚体在激活靶基因方面的效率远低于野生型p53同源四聚体。在肿瘤发展的早期阶段，当细胞同时表达野生型和突变型p53等位基因时，突变型p53的显性负效应尤为关键。因为大多数表达突变型p53的肿瘤在诊断时已丧失了野生型p53等位基因（即杂合性丧失）。
③ 功能获得（gain of function, GOF）：突变型p53蛋白通过结合并调节某些不受野生型p53影响的转录因子（如红细胞转化特异性蛋白）来发挥其功能获得效应。实际上，已有报告指出，在p53缺失的小鼠或人类细胞系中强制表达突变型p53会导致新的表型出现，这进一步支持了突变型p53具有功能获得效应。此外，先前的研究还揭示，不同的p53突变可能具有独特的致癌特性，这些特性可能在功能丧失效应之外进一步促进肿瘤的发展。例如，多项小鼠模型研究显示，某些突变型p53蛋白能够增强肿瘤细胞的侵袭性和运动性，其效果甚至超过p53缺失的小鼠。此外，患有特定热点p53突变（如R248Q）的Li-Fraumeni患者，其恶性疾病的发生年龄早于携带导致p53蛋白丧失突变的患者，这可能与R248Q突变型p53蛋白的显性负效应有关。
然而，突变型p53在肿瘤发生、持续生长和转移过程中的功能丧失、显性负效应和功能获得效应的重要性仍存在激烈争议。此外，不同的p53突变如何影响这些肿瘤发生过程也尚不明确。更令人困惑的是，p53突变已在恶性转化的不同阶段被报告发生。因此，突变型p53蛋白可能在不同的肿瘤发生过程中发挥不同的作用，这取决于突变发生的时间以及共存的致癌驱动因子的背景。这一领域仍需要大量的深入研究。
p53突变的预后意义
尽管p53突变在逾半数的非小细胞肺癌（NSCLC）病例以及超过75%的小细胞肺癌（SCLC）患者中均有所体现，但关于p53突变对预后的具体影响，学界仍存争议，且这种影响似乎在不同类型的肺癌及肿瘤的不同阶段间存在差异。多项研究指出，携带p53突变的肺腺癌（LUAD）患者的总生存期（OS）相较于野生型p53（WT p53）肺癌患者要短，而在鳞状细胞肺癌（LUSC）患者中，这种显著差异则未被发现。一些聚焦于肿瘤分期的研究报告显示，p53突变与I期NSCLC患者的较差OS存在关联，但在II期和III期患者中，这种相关性则未显现。值得注意的是，患者治疗历史的差异以及样本量的局限性可能是导致这些研究结果相互矛盾的重要因素。
在SCLC领域，研究发现p53突变赋予了肿瘤细胞在转移性疾病中的生长优势，并在组织培养中展现出了更强的生长能力。与此相呼应的是，其他研究报告也指出，在晚期SCLC患者中，突变p53的肿瘤比例要高于野生型p53的肿瘤。此外，对超过100个SCLC肿瘤标本进行突变p53蛋白的组织学染色结果表明，突变p53的存在与患者较差的生存期息息相关，这进一步支持了突变p53作为SCLC不良预后预测标志物的观点。