突变型p53在肿瘤中的新角色
大量研究证据表明，p53蛋白通过激活多条DNA损伤修复途径，在维护基因组稳定性和抑制肿瘤发生中扮演着至关重要的角色。Smith等人的开创性工作首次揭示了p53与NER之间的联系，他们发现，当p53的正常功能被人乳头状瘤病毒E6癌基因蛋白或表达p53显性负突变基因的转基因所破坏时，细胞对紫外线辐射的敏感性显著增强。在BER领域，p53与APE1/Ref-1的复杂相互作用已被广泛描述，APE1/Ref-1是去除损伤碱基和修复AP位点（即脱嘌呤或脱嘧啶位点）不可或缺的内切酶。值得注意的是，APE1/Ref-1不仅能促进p53的四聚体化，还能调节其转录激活和促凋亡功能。有趣的是，p53还直接抑制APE1的转录，这一功能被认为与p53的肿瘤抑制作用紧密相关，因为下调BER可以使高度损伤的DNA细胞更倾向于走向凋亡途径。在MMR方面，p53主要通过转录诱导编码MMR核心组件MSH2的基因来发挥作用，而MSH2的多功能性也意味着它在NER、BER和HR中也扮演着重要角色，因此p53依赖性MSH2表达的诱导可能也促进了其他DNA损伤修复途径的激活。
此外，研究表明，p53通过直接与RAD51相互作用以及间接调控，激活了HR途径。另有研究揭示，p53还能通过与ATM/ATR检查点激酶等蛋白的相互作用，进一步介导HR的激活。相较于HR，p53在NHEJ中的作用研究虽相对较少，但已有证据表明，p53能够通过与NHEJ途径中的关键组分（如XRCC4和DNA连接酶IV）相互作用，促进NHEJ的进行。然而，这些相互作用的具体分子机制仍有待深入探究。最近的研究发现，p53依赖性的基因环指蛋白144b（Rnf144b）在DNA双链断裂（DSB）的修复中发挥着重要作用，并展现出关键的肿瘤抑制功能，特别是在肺腺癌中。此外，通过体内shRNA文库筛选和CRISPR诱导的基因缺失验证，研究人员发现，丧失几个p53调控的DNA修复基因会显著加速c-MYC驱动的淋巴瘤发生，而单独去除MMR中的关键基因Mlh1就足以促进自发性肿瘤的发生。综上所述，这些发现不仅揭示了DNA损伤修复机制之间的协调作用，也强调了它们在p53介导的肿瘤抑制中的重要贡献。
细胞代谢适应
近期的研究揭示了p53在通过调节细胞代谢途径来预防肿瘤发生方面的新角色。p53在肿瘤代谢重编程中的核心作用已在多篇综述中得到了深入而全面的探讨，在此，我们仅对该主题进行简要而精炼的概述。研究表明，p53在调控线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）——这一产生三磷酸腺苷（ATP）的关键细胞过程中发挥着举足轻重的作用。具体而言，p53通过诱导细胞色素c氧化酶2（cytochrome c oxidase 2, SCO2）的表达，有效增强了OXPHOS的效率。
此外，p53还通过直接或间接抑制葡萄糖转运蛋白（GLUTs）的表达，或阻碍GLUT1向细胞膜的转运，从而负向调节细胞的糖酵解过程，导致葡萄糖摄取量显著减少。p53对葡萄糖代谢的影响还体现在其能够直接或间接调节与糖酵解相关的酶编码基因的表达上，例如，p53能够诱导糖酵解和凋亡调节因子（p53-induced glycolysis and apoptosis regulator, TIGAR）的表达。TIGAR的激活会导致果糖-2,6-二磷酸水平的下降，进而抑制糖酵解的进行。然而，值得注意的是，TIGAR的缺失并不会促进肿瘤的发展，这表明TIGAR在p53介导的肿瘤抑制机制中可能并非扮演关键角色。
p53还通过负向调节其他与糖酵解密切相关的细胞信号通路，如PI3K/AKT信号通路，来进一步抑制糖酵解。肿瘤细胞常常经历代谢重编程，以适应其快速生长和增殖的需求。大多数肿瘤由于OXPHOS功能不足，会出现糖酵解水平的显著增加，这一现象最早由Warburg等人发现，并被命名为Warburg效应。近期的研究表明，肿瘤中p53的突变或缺失可能是导致Warburg效应发生的一个主要因素。活性氧（reactive oxygen species, ROS）作为OXPHOS的副产物，在细胞承受基因毒性损伤或线粒体应激时产生，已知它们在组织损伤和肿瘤发生过程中发挥着重要作用。
进一步的研究还揭示，p53通过与多种细胞途径的相互作用来精细调节细胞代谢，其中包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR, mammalian target of rapamycin）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）途径。mTOR通路在高水平的营养和能量（如高ATP/ADP比率）、生长因子和氧气的刺激下被激活，这些条件促进合成代谢并抑制分解代谢。相反，在低能量状态（即低ATP/ADP比率）下，AMPK被激活，进而促进分解代谢并抑制合成代谢。AMPK和mTOR是自噬过程的关键调节因子，自噬是一种通过降解蛋白质、细胞器和膜来回收大分子，以响应细胞应激并产生能量的过程。多项研究表明，野生型p53能够通过激活AMPK，并通过转录诱导编码磷酸酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue, PTEN）和结节硬化症1（TSC1）的基因，从而抑制mTOR的活性，进而诱导肿瘤细胞发生自噬。而在p53突变的肿瘤细胞中，自噬过程则受到抑制。