纳米技术在肿瘤免疫治疗中的研究进展与临床转化
纳米材料为免疫治疗提供了多种创新策略。例如，在激活cGAS–STING通路方面，STING作为细胞质DNA的关键感受器，可促进I型干扰素和炎性细胞因子的产生。由于环二核苷酸类激动剂存在膜通透性差的问题，纳米载体能够显著提高其胞质递送效率。部分纳米材料自身甚至具备STING激动特性，在与肿瘤抗原联用时还可发挥疫苗样效应。在递送TLR激动剂方面，例如将TLR7/8激动剂R848包裹于环糊精纳米颗粒中，不仅能改善其肿瘤靶向性，还可诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向具有抗肿瘤活性的M1表型转化。在调控免疫信号方面，纳米材料可用于阻断肿瘤细胞的“别吃我”信号。肿瘤细胞常通过高表达CD47、CD24等分子逃避吞噬作用，而功能化纳米颗粒能够多价阻断这些信号，从而增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力。另一方面，通过将钙网蛋白或SLAMF7等“吃我”信号分子接枝于纳米颗粒表面，可主动赋予肿瘤细胞易被识别和清除的特性，进一步促进巨噬细胞介导的肿瘤清除。此外，纳米材料还支持原位基因工程改造巨噬细胞。例如，脂质纳米颗粒可递送编码CAR或细胞因子的基因，实现体内转染巨噬细胞。研究显示，通过递送编码CAR的mRNA，可在小鼠模型中生成短暂表达CAR的巨噬细胞，有效清除胰腺癌和肝转移灶。这些策略共同促使巨噬细胞从免疫抑制状态转变为免疫促进状态，为增强实体瘤免疫治疗应答提供了新的思路与方向。
调控自然杀伤（NK）细胞
NK细胞具有无需抗原预处理即可直接杀伤肿瘤细胞的能力，是先天免疫的重要组成部分。然而，肿瘤微环境中的免疫抑制信号常导致NK功能受损。纳米材料同样为其功能增强提供了平台。
研究表明，带正电荷的纳米材料可直接激活NK细胞内的ERK信号通路，诱导细胞因子分泌和细胞毒性增强。进一步地，纳米平台还能通过递送mRNA在体内生成CAR-NK细胞，使NK具备特异性抗原识别和增强的细胞毒作用。
另一个创新思路是利用纳米颗粒构建物理桥接分子，促进NK细胞与肿瘤细胞的接触。例如，三特异性纳米结构既能连接肿瘤细胞与NK细胞，又能携带多种NK激活抗体（如抗CD16、抗4-1BB），显著提升NK细胞的杀伤效应。这种“纳米桥接”策略为提高NK疗法的有效性提供了全新模式。
综上，纳米材料能够从多层面调控先天免疫反应：既可通过mRNA疫苗与原位免疫原性死亡增强DC功能，也可通过STING激活与“信号调控”重编程巨噬细胞，还能通过直接激活或CAR-NK生成增强NK杀伤力。这些成果为将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”、改善免疫治疗应答率提供了重要支撑。但需要注意的是，目前大部分研究仍停留在动物模型或早期临床试验阶段，其在复杂人类肿瘤微环境中的稳定性与安全性仍需进一步验证。
纳米材料调控适应性免疫
纳米材料在调控适应性免疫方面展现出广泛的应用前景，尤其在增强T细胞功能、优化CAR-T疗法及调控记忆应答等关键环节发挥重要作用。
适应性免疫应答是肿瘤免疫治疗的核心，关键在于T细胞的激活、扩增与功能维持。T细胞通过识别树突状细胞呈递的肿瘤抗原而被活化，进而特异性杀伤肿瘤细胞。然而在肿瘤微环境中，T细胞功能常受到免疫抑制信号、代谢障碍和氧化应激等因素限制，导致功能衰竭或效应不足。此外，CAR-T等基因工程T细胞疗法在血液瘤中效果显著，但在实体瘤中仍面临诸多挑战。纳米材料为解决这些问题提供了新的工具与策略。
在增强T细胞功能方面，细胞因子如IL-2、IL-7和IL-15对维持T细胞功能至关重要，但全身给药易引起严重毒副作用。借助纳米材料可实现细胞因子的靶向递送，例如将装载IL-15的可降解纳米“背包”附着于T细胞表面，进入肿瘤微环境后缓释细胞因子，持续支持T细胞功能，该策略已在黑色素瘤小鼠模型中显示出良好抑瘤效果。此外，纳米平台还可递送TGF-β受体siRNA等抑制性信号阻断剂，或利用具有类酶活性的纳米材料（如MnO₂、CeO₂）清除过量ROS，缓解氧化应激，恢复T细胞功能。
在优化CAR-T疗法方面，纳米技术显示出重要潜力。传统CAR-T制备流程复杂、成本高，而利用纳米颗粒递送编码CAR的mRNA可实现体内T细胞转染，原位生成CAR-T细胞，不仅简化流程，也规避了病毒载体的整合风险。为进一步提升CAR-T在实体瘤中的疗效，研究者通过在CAR-T表面修饰纳米颗粒以递送趋化因子或基质降解酶，增强其肿瘤浸润能力；或利用纳米系统缓释IL-15、PD-1抑制剂等以延长CAR-T存活时间。针对抗原异质性和免疫逃逸问题，可设计双特异性纳米颗粒同时靶向多个抗原，促进CAR-T与肿瘤细胞形成免疫突触，增强识别与杀伤能力。还有一些研究将CAR-T与可降解水凝胶或纳米胶束结合，局部注射至肿瘤区域，实现CAR-T与免疫佐剂的协同释放，在肿瘤原位形成免疫应答“工厂”，提高疗效并降低全身毒性。