纳米技术在肿瘤免疫治疗中的研究进展与临床转化
过去十余年间，肿瘤免疫治疗的快速发展深刻改变了肿瘤学研究与临床实践的格局。以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade, ICB）和嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells, CAR-T）为代表的新一代免疫疗法，打破了传统放化疗的局限，为部分患者带来了持久的缓解甚至治愈的希望。尤其是ICB在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中的成功，使得“激活机体自身免疫系统”成为抗癌的重要策略。与此同时，CAR-T在血液系统肿瘤中的突破，证明了通过基因工程手段改造免疫细胞可实现精准、高效的肿瘤杀伤。
然而，这些里程碑式成果并未能完全解决临床上的核心难题。首先，大部分实体瘤仍然属于免疫“冷肿瘤”，其微环境中缺乏活化的效应T细胞，导致ICB疗效有限。其次，即便是“热肿瘤”，患者间应答率和获益程度差异巨大，部分患者出现严重的免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs），限制了疗法的广泛应用。此外，CAR-T细胞在实体瘤中的应用受限于肿瘤异质性、抗原逃逸及肿瘤微环境免疫抑制等问题，远未达到血液肿瘤的成功水平。由此可见，如何在保证安全性的前提下进一步提升免疫治疗的特异性、疗效持久性和可控性，仍是该领域亟待解决的关键问题。
纳米技术（nanotechnology）的兴起为这一难题提供了新的思路。纳米材料因其独特的理化性质，能够在药物递送、细胞靶向和免疫调控方面展现出常规平台难以比拟的优势。首先，纳米颗粒的大小、形态和表面化学特性可编程化设计，使其具备可控的药代动力学和生物分布，有望实现对肿瘤局部和特定免疫细胞的精准递送。其次，纳米平台可实现药物在空间与时间上的定向释放，既能保证持续作用，又能降低系统毒性。更为重要的是，部分纳米材料本身即可通过尺寸效应或表面结构直接激活先天免疫受体，从而参与免疫调控。近年来，诸如mRNA脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）、高分子纳米胶束、无机纳米颗粒等多类材料，均在肿瘤免疫治疗中展现了广泛应用前景。
本综述将系统总结纳米技术在肿瘤免疫治疗中的研究进展。我们首先介绍纳米材料在药物与疫苗递送中的作用机制，随后重点讨论其对先天免疫与适应性免疫的调控策略，包括树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞以及T细胞和CAR-T的增强方式。在此基础上，本文还将分析纳米平台与免疫检查点抑制剂、基因编辑等疗法的协同应用，并梳理目前处于临床研究阶段的典型纳米免疫制剂。最后，我们将探讨纳米材料临床转化过程中面临的挑战与未来的发展方向。通过对这些方面的归纳与思考，我们希望为纳米技术推动肿瘤免疫治疗的进一步突破提供参考。
纳米材料在免疫治疗递送中的作用
纳米材料最早在肿瘤学领域的应用，主要集中于药物递送系统（drug delivery systems, DDS）的构建。其核心理念是通过合理设计颗粒的理化属性与表面功能化修饰，实现对药物在体内的精准运输与受控释放，从而提高疗效并减少毒副作用。在肿瘤免疫治疗中，这一优势显得尤为重要。免疫调节因子（如mRNA疫苗、先天免疫佐剂、细胞因子或抗体药物）往往存在半衰期短、全身毒性大和缺乏组织靶向等问题，而纳米平台为其提供了理想的递送载体。
纳米材料的基本特性与体内分布调控
纳米颗粒的尺寸、形态、表面电荷和刚性是决定其体内分布与药代动力学行为的关键因素。最早的“增强渗透与滞留效应”（enhanced permeability and retention, EPR）假说认为，纳米颗粒能够通过肿瘤血管的高通透性被动富集于肿瘤部位。然而，后续研究发现这一效应远不如预期稳定，肿瘤组织中纳米颗粒的实际累积量通常低于1%。最新证据提示，部分纳米颗粒进入肿瘤组织依赖于内皮细胞的主动跨胞吞噬作用（transcytosis），而非单纯的血管渗漏。
为了提高纳米颗粒在肿瘤部位的富集效率，研究者发展了多种策略。首先，通过优化纳米颗粒的物理属性可调控其进入细胞的机制：柔性脂质纳米颗粒倾向于通过膜融合方式进入肿瘤细胞，而刚性颗粒则更多依赖网格蛋白介导的内吞途径。其次，改善肿瘤微环境也是一种有效手段，例如联合使用抗血管生成药物以促进血管结构正常化，或利用胶原酶等基质重塑剂降低间质压力，从而增强纳米颗粒的渗透与分布。此外，减少单核吞噬系统（MPS）对纳米颗粒的清除同样关键，例如通过抑制肝脏库普弗细胞中的MARCO受体可显著延长纳米药物在体内的循环时间。纳米颗粒的表面电荷也显著影响其在体内的分布行为：带正电的脂质颗粒更易被肺部髓系细胞摄取，带负电的颗粒则倾向于富集于脾脏树突状细胞，中性颗粒多在肝脏聚集。通过合理设计颗粒的物理化学特性，可实现一定程度的器官选择性递送，为精准药物递送提供新途径。
肿瘤和免疫细胞的靶向递送